Оттенки матрикс: Палитры профессиональных красителей для волос

Имя

Анютины глазки Matrix Lavender Shades

Предпочитает

Вс / Частичное солнце

Категория

Годовой

Размер

4–8 дюймов в высоту

Шаг

6 дюймов Расстояние по центру

В наличии

Ранняя весна / Падать / Ранняя зима / Зима

Пиковая производительность

Ранняя весна / Падать / Ранняя зима / Зима

продано

Квартиры

Анютины глазки лучше всего цветут, если на солнце стоит хотя бы полдня или весь день. Они плохо цветут при слишком большом затенении. Поливайте действительно хорошо первые пару недель, пока они не приживаются, затем дайте высохнуть между поливами. Лечите насекомых на ранней стадии.

Смесь мягких более пастельных тонов, включающая (светло-фиолетовый, мягкий розовый и белый).

Многие оттенки функций при сердечно-сосудистых заболеваниях

Физиология (Bethesda). 2013 ноя; 28 (6): 391–403.

Андрей Яблучанский

¹ Центр кардиоваскулярной протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр исследований сердца Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

Yonggang Ma

¹ Центр сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр кардиологических исследований Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

Ругмани Падманабхан Айер

¹ Центр сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр кардиологических исследований Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

Майкл Э.

¹ Центр сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр кардиологических исследований Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

³ Отделение кардиологии, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи; и

Мерри Л. Линдси

¹ Центр сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр кардиологических исследований Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

⁴ Research Service, G.В. (Сонни) Медицинский центр по делам ветеранов Монтгомери, Джексон, Миссисипи,

¹ Центр сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас;

² Кафедра физиологии и биофизики, Центр кардиологических исследований Джексона, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи;

³ Отделение кардиологии, Медицинский центр Университета Миссисипи, Джексон, Миссисипи; и

⁴ Research Service, G. В. (Сонни) Медицинский центр по делам ветеранов Монтгомери, Джексон, Миссисипи

Abstract

Матричная металлопротеиназа (ММП) -9, одна из наиболее широко исследуемых ММП, регулирует процессы патологического ремоделирования, которые включают воспаление и фиброз при сердечно-сосудистых заболеваниях. MMP-9 непосредственно разрушает белки внеклеточного матрикса (ECM) и активирует цитокины и хемокины для регулирования ремоделирования тканей.Делеция или ингибирование MMP-9 в целом доказали свою эффективность на множестве животных моделей сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, обычно измеряются экспрессия и активность MMP-9. Однако сверхэкспрессия, специфичная для клеток MMP-9, также оказалась полезной и подчеркивает тот факт, что имеется мало информации о механизмах, лежащих в основе функции MMP-9. В этом обзоре мы суммируем наше текущее понимание физиологии MMP-9, включая структуру, регуляцию, активацию и последующие эффекты увеличения MMP-9. Мы обсуждаем роль MMP-9 при воспалении и фиброзе при сердечно-сосудистых заболеваниях. Сосредоточившись на субстратах MMP-9 и их роли в сердечно-сосудистых заболеваниях, мы исследуем общую функцию и обсуждаем будущие направления трансляционного потенциала терапий на основе MMP-9.

Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинк-зависимых эндопептидаз, ответственных за физиологическое и патофизиологическое ремоделирование тканей. ММП расщепляют все структурные элементы внеклеточного матрикса (ЕСМ), а также обрабатывают различные субстраты, не относящиеся к ЕСМ.В настоящее время описано 25 членов семейства у позвоночных, из них 22 — у человека. Первоначально ММП получили описательные названия, основанные на специфичности субстрата, и были разделены на пять групп: коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины и мембранный тип (114). Система нумерации, соответствующая порядку обнаружения, была адаптирована после того, как стало известно, что существует больше MMP, чем первоначально ожидалось.

Нормальный миокард содержит ряд белков внеклеточного матрикса, включая коллагены, ламинины, фибронектин и низкие уровни белков матрицеклеток, каждый из которых играет роль в физиологической работе сердца.Коллаген, самый распространенный белок ECM, образует сложную сеть, обеспечивающую трехмерную структуру и прочность на разрыв волокон сердечной мышцы. При сердечно-сосудистых заболеваниях сердечная мышца подвергается ремоделированию ткани для сохранения сердечной функции и целостности, что влечет за собой разрушение коллагеновой сети. ММП, которые могут расщеплять коллаген, включают ММР-1, -2, -8, -9 и -14 (31, 109).

ММР-9, сначала названная коллагеназой типа IV 92 кДа или желатиназой B, играет важную роль в деградации ECM в большом спектре физиологических и патофизиологических процессов, которые включают ремоделирование ткани.Например, экспрессия MMP-9 важна для имплантации эмбриона, начиная с трофобластической инвазии во время раннего периода беременности (12). MMP-9 присутствует в развивающейся сердечной ткани у людей и грызунов и экспрессируется между 16 и 18 днями эмбриогенеза (61, 99). Сообщается также, что MMP-9 играет значительную роль в неоваскуляризации через протеолитическую деградацию белков в базальной пластинке кровеносных сосудов и высвобождение биологически активной формы фактора роста эндотелия сосудов (6).

MMP-9 играет важную роль в функции иммунных клеток. Делеция MMP-9 способствует привлечению эозинофилов и клеток Th3 в легкие во время провокации аллергеном (74). При патофизиологических состояниях MMP-9 активируется во время развития и заживления ран, а также при патологиях, включающих воспалительные процессы, включая артрит, диабет и рак (38). В этих патофизиологических условиях протеолитические свойства ММР-9 способствуют стимуляции иммунного ответа, инициируя патогенез и усугубляя прогрессирование заболевания.MMP-9 значительно увеличивается при нескольких сердечно-сосудистых заболеваниях, включая гипертензию, атеросклероз и инфаркт миокарда (ИМ). Большое количество публикаций по MMP-9 подчеркивает важность этого фермента в списке предполагаемых и важных биомаркеров, которые можно использовать в сочетании с другими биомаркерами для улучшения диагностики или ускорения открытия лекарств (38). В этом обзоре мы обсуждаем структуру, активность и регуляцию MMP-9, а также его роль в распространенных сердечно-сосудистых патологиях и потенциал для трансляционных приложений.

Структура и активность MMP-9

Члены семейства MMP обладают сходными фундаментальными структурными характеристиками и классифицируются в соответствии с их субстратной специфичностью. По этой классификации MMP-9 относится к подгруппе желатиназы и известна как желатиназа B из-за ее способности разрушать желатин.

Человеческая ММР-9 состоит из NH ₂ -концевого продомена, каталитического домена, линкерного домена и COOH-концевого гемопексиноподобного домена, которые объединяются, образуя про- и 88-кДа. активный фермент у человека (90).Каталитический домен MMP-9 содержит два иона цинка, пять ионов кальция и три повтора, гомологичных модулю типа II фибронектина. Один из двух ионов цинка каталитического домена и мотив переключения цистеина про-домена структурно скоординирован, чтобы сохранять ММР-9 неактивным (108). Каталитический ион цинка необходим для протеолитической активности.

MMP-9 имеет уникальный домен, называемый фибронектин-подобным доменом, который состоит из трех повторов фибронектина типа II из ~ 58 аминокислот.Этот домен сильно O-гликозилирован и содержит удлиненный линкер между каталитическим и гемопексиноподобным доменом (89). Фибронектин-подобный домен необходим для связывания денатурированного коллагена или желатина (83). Гемопексин-подобный домен имеет сходство последовательностей с гемопексином плазмы и присутствует в MMP-9. В pro-MMP-9 гемопексиноподобный домен образует плотный комплекс с TIMP-1 и TIMP-3 через их COOH-концевые домены (79). Pro-MMP-9 образует комплекс с TIMP-1 в аппарате Гольджи клетки перед секрецией (104).ТИМП-1 связывается с про-ММП-9 через СООН-концевой домен, оставляя конец NH ₂ способным ингибировать другие ММП.

мышей с нулевой MMP-9 и сверхэкспрессией MMP-9. Мышиный MMP-9 на 72% идентичен и на 99% гомологичен человеческому MMP-9. Человеческая MMP-9 содержит остаток цистеина в 87 аминокислотах, что позволяет ей связываться с липокалином, связанным с желатиназой нейтрофилов, тогда как мышиная MMP-9 имеет серин в этом домене (54, 70, 136). Мышиный MMP-9 содержит 23 дополнительных аминокислоты, в основном между аминокислотами 486–501 и 705–711 .Это приводит к мышиной MMP-9, имеющей кажущуюся молекулярную массу 105 кДа (про-) и 95 кДа (активная).

Клеточная экспрессия MMP-9

MMP-9 секретируется широким числом типов клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и фибробласты. Нейтрофилы содержат множество протеаз, таких как сериновые протеазы (эластаза, катепсин G и протеиназа 3), MMP (MMP-8 и -9) и активатор плазминогена урокиназы (uPA). Все протеазы, высвобождаемые из нейтрофилов, способствуют активации MMP-9 (118).В нейтрофилах ММП-9 синтезируется во время дифференцировки гранулоцитов в костном мозге. У человека, но не у грызунов, нейтрофил MMP-9 ковалентно связан с липокалином, что защищает его от протеолитической деградации (21, 52). MMP-9 разрушает ECM с последующей активацией основных проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов-2 (4).

Схематическое изображение роли нейтрофилов в воспалении и высвобождении MMP-9

Макрофаги являются мощным источником MMP-9.Фанг и его коллеги показали, что дифференцированные макрофаги из циркулирующих моноцитов, изолированных от пациентов с острым инфарктом миокарда или стабильной стенокардией, имели двукратное увеличение уровней мРНК и белка MMP-9 по сравнению с контрольными группами (25). Поступление моноцитов в ткань определяет переход в макрофаг, когда экспрессия MMP-9 увеличивается. Высвобождение ММР-9 макрофагами у мышей с дефицитом апоЕ значительно усиливало деградацию эластина и индуцировало разрушение бляшек (). Среди фенотипов макрофагов пенистые клетки являются преобладающим источником активного ММП-9 (81).При инфаркте миокарда у мышей с дефицитом MMP-9 наблюдалось снижение частоты разрывов и ослабление дилатации желудочков, что было связано со снижением инфильтрации макрофагов (23).

Схематическое изображение роли макрофагов в воспалении и высвобождении MMP-9

Siwik и его коллеги показали изобилие MMP-9 в сердечных фибробластах во время окислительного стресса (112). Сердечные фибробласты экспрессируют MMP-9 после стимуляции IL-1β и TNF-α через сигнальные пути ERK1 / 2 и ядерного фактора-κB (NF-κB) (11).Активация экспрессии MMP-9 в сердечных фибробластах сопровождается снижением скорости синтеза коллагена для стимуляции чистой коллагенолитической среды. MMP-9 также активно участвует в миграции сердечных фибробластов. Wang et al. показали, что сердечные фибробласты, обработанные рекомбинантным белком, кодирующим только каталитический домен MMP-9, стимулировали миграцию сердечных фибробластов, увеличивали синтез коллагена, усиливали ангиогенные факторы и индуцировали переход сердечных фибробластов в миофибробласты (128).Роль миофибробластов важна в заживлении после перенесенного инфаркта миокарда. Миофибробласты продуцируют ECM и способны сокращаться, тем самым способствуя замещению тканей и образованию рубцов после инфаркта миокарда (121).

Схематическое изображение клеток, участвующих в воспалительном процессе и процессе заживления ран после ИМ

Регуляция MMP-9

На уровне транскрипции MMP-9 положительно регулируется множеством факторов, включая E-26 (Ets) факторы транскрипции, NF-κB, усилитель полиомавируса A-связывающий белок-3 (PEA3), белок-активатор-1 (AP-1), белок специфичности 1 (Sp-1) и сывороточный фактор активации амилоида A (SAF) -1 (16) ().

Структура MMP-9 и факторы, регулирующие транскрипцию и трансляцию MMP-9

Ets, фактор транскрипции E-26; NF-κB, ядерный фактор κB; PEA-3, усилитель полиомавируса A-связывающий белок-3; АР-1, белок-активатор 1; SAF-1, сывороточный фактор активации амилоида А 1; HSP60, белок теплового шока 60; ТИМП, тканевой ингибитор металлопротеиназы; uPA, активатор плазминогена урокиназы.

Ets представляют собой семейство факторов транскрипции, связанных с множеством биологических функций, включая клеточную дифференцировку, миграцию клеток, пролиферацию, апоптоз и ангиогенез. Ets способны индуцировать MMP-9 вместе с uPA и интегринами β2 и β3 (85).

NF-κB способен связываться с ДНК κB на промоторах или энхансерах генов, чтобы регулировать экспрессию (13). Бонд и др. сообщили об увеличении уровня ММР-9 в гладкомышечных клетках сосудов за счет механизмов NF-κB (8). Ингибирование фактора транскрипции NF-κB снижает продукцию MMP-9 в гладкомышечных клетках сосудов и макрофагах (8, 37). Активные формы кислорода могут активировать MMP-9, как прямо, так и косвенно, путем активации факторов транскрипции, таких как NF-κB (87).Ang II оказывает прямое и косвенное влияние на экспрессию MMP-9. В желудочковых миоцитах Ang II напрямую стимулирует NF-κB, чтобы вызвать экспрессию MMP-9 (107). Ang II активирует рецептор эпидермального фактора роста и путь митоген-активируемой протеинкиназы, чтобы вызвать экспрессию MMP-9 (111). Альдостерон, который продуцируется локально в миокарде, запускает продукцию MMP-9 посредством механизма NF-κB (67), как и матричноцеллюлярный белок остеопонтин (97).

Сайтов связывания PEA3 и AP-1 присутствуют в промоторе MMP-9 (129, 132).AP-1 имеет два сайта связывания на MMP-9, и активации MMP-9 предшествует быстрое временное повышение уровней белка AP-1 (131). Тромбоспондины стимулируют выработку MMP-9, активируя AP-1 (36). Доннини и его коллеги показали, что фрагменты тромбоспондина способствуют продукции ММР-9 в эндотелиальных клетках капилляров крупного рогатого скота (22).

Sp-1 связывается с промотором MMP-9 для индукции транскрипции. Sp-1 претерпевает несколько посттранскрипционных модификаций, таких как фосфорилирование и гликозилирование, для увеличения транскрипции (78, 115).Ингибирование Sp-1 приводит к снижению экспрессии MMP-9 (78).

Кроме того, описанные выше факторы транскрипции перекрестно взаимодействуют, регулируя экспрессию MMP-9, что может быть особенно важно in vivo. В гладкомышечных клетках сосудов повышенная регуляция MMP-9 в основном связана с экспрессией и активацией факторов транскрипции NF-κB и AP-1 (120). Однако оккупации только AP-1 недостаточно для максимальной транскрипции MMP-9, и для полной индукции транскрипции MMP-9 требуется взаимодействие белков, связывающих NF-κB или Sp-1, перед сайтом AP-1 ( 5).SAF-1 представляет собой воспалительный фактор транскрипции, который индуцирует транскрипцию MMP-9 посредством взаимодействия с AP-1 (101). В промоторной области MMP-9 SAF-1 находится в непосредственной близости от элементов AP-1. Мутация SAF-1 или AP-1 сильно влияет на индукцию промотора MMP-9 и снижает способность SAF-1 и AP-1 активировать транскрипцию (101).

Среди цитокинов, способных регулировать экспрессию MMP-9, важная роль отводится TNF-α. Александер и Акотт показали, что TNF-α запускает производство MMP-9 через путь передачи сигнала протеинкиназы C (2).Lau et al. показали, что TNF-α увеличивает экспрессию MMP-9 в коронарных артериях (62, 63). Было показано, что белок теплового шока 60 стимулирует TNF-α с последующей выработкой MMP-9 в макрофагах (58). В эмбриональной клеточной линии кардиомиобластов крысы H9c2 сайт связывания NF-κB II в промоторной области MMP-9 (-626 / -617) играет ключевую роль в повышении экспрессии MMP-9 за счет индукции TNF-α (133). Было показано, что среди других цитокинов, способных индуцировать MMP-9, IL-1β увеличивает NF-κB и AP-1 в миоцитах крыс (69).Сообщалось об экспрессии MMP-9 в кардиомиоцитах (41).

Классическая активация MMP-9 включает нарушение взаимодействия между молекулой цинка в каталитическом домене и переключателем цистеина в продомене. Эта структурная модификация приводит к расщеплению проформы и продукции активного фермента. MMP-9 активируется другими MMP, включая MMP-2, -3, -13, -17 и -26 (32, 55, 86, 119). Например, активация про-ММР-3 плазмином, который генерируется из плазминогена с помощью uPA, связанного с рецептором uPA на плазматической мембране, приводит к активации про-MMP-9 (96).Протеолитические ферменты, такие как плазмин, активатор плазминогена урокиназного типа и активатор плазминогена тканевого типа, способны расщеплять про-домен для активации MMP-9 (92).

Другой пример непрямой активации про-ММР-9 — это начальная активация ММП-2 и -13 на поверхности клетки мембраной типа 1-ММП (32). Некоторые сериновые протеазы способны активировать про-ММР-9. Ассоциированная с тканями химотрипсин-подобная протеиназа активирует про-ММР-9 в тканях кожи из хронических незаживающих ран (40).Трипсин-2 поджелудочной железы из карциномы человека был эффективным активатором про-ММР-9 (113). Посттрансляционные модификации MMP-9 являются еще одним мощным механизмом увеличения внеклеточной активности MMP-9, и они включают S -нитрозилирование и N -гликозилирование. MMP-9 имеет один сайт нитрозилирования S по цистеину и два сайта N -гликозилирования по аспарагинам в положениях 38 и 120 (59, 72).

Хотя ММР-9 синтезируется и секретируется в форме, есть свидетельства того, что ММР-9 может также активироваться внутриклеточно.Перейра и его коллеги сообщили, что активированная ММР-9 накапливается в клетках, подвергающихся апоптозу, хотя это не исключает возможности того, что ММР-9 была активирована внеклеточно и снова захвачена (93). Было показано, что тканевый ингибитор ММР-9, свободный от металлопротеиназы (ТИМП) -1, накапливается в эндотелиальных клетках микрососудов в эндотелиальных пузырьках после стимуляции форболмиристата ацетатом (82). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли ММР-9 активироваться внутриклеточно.

Ингибирование ММР-9 осуществляется за счет связывания ТИМП с зимогенными формами фермента (34).Известно, что все ТИМП взаимодействуют с ММП-9 и ингибируют ее активность (9). ТИМП-1 связывается с про-ММП-9 в дополнение к ингибированию его активной формы (104). В циркуляции макроглобулин α ₂ ингибирует MMP-9, предотвращая системную активацию MMP-9.

Роль MMP-9 в сердечно-сосудистых заболеваниях

Сердечно-сосудистые заболевания включают воспаление и измененное ремоделирование ткани, связанное с реорганизацией ECM и активацией MMP-9.

Полиморфизм гена MMP-9 при сердечно-сосудистых заболеваниях

Носители аллеля T полиморфизма гена C-1562T связаны с повышенным уровнем артериального давления и жесткостью аорты у пациентов с гипертонией (146) (). Носители полиморфизма R279Q проявляют предрасположенность к увеличению жесткости аорты и повышенному риску развития гипертонии (138). Другой полиморфизм гена MMP-9, 836GA, сам по себе и в гаплотипе с C-1562T, как было показано, способствует развитию гипертензии и жесткости аорты (71).

Таблица 1

Полиморфизмы генов, ассоциированные с повышенной экспрессией MMP-9 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Генетическая изменчивость в промоутерном аллелеморфе эффекты на экспрессию гена ММП-9 (50, 144). В частности, сообщалось, что полиморфизм C-1562T увеличивает экспрессию гена MMP-9 и связан с тяжестью коронарного атеросклероза. Лица, несущие аллель Т, были предрасположены к повышенной нестабильности бляшек из-за повышенной деградации ЕСМ. Другой функциональный полиморфизм в промоторной области MMP-9 — микросателлит (CA) _n . (CA) _n находится рядом с положением -90, которое соответствует последовательности цитозин-адениновых повторов (20).Количество CA-повторов, равное 22 и более, в микросателлите промотора MMP-9 было связано с атеросклерозом сонных артерий и образованием бляшек с тонкой фиброзной крышкой (28). Сообщалось, что комбинация C-1562T в промоторной области и G / A-переход в экзоне 6 (R279Q) является основным гаплотипом среди кавказской популяции с различными стадиями атеросклероза (100).

Полиморфизм C-1562T в промоторе гена MMP9 связан с повышенной экспрессией MMP-9 и повышенной восприимчивостью к MI (56, 127).Полиморфизм R279Q гена MMP-9 не связан независимо с MI; однако в сочетании с курением он имеет синергетический эффект и значительно увеличивает риск ИМ (126). Другой полиморфизм MMP-9, R668Q, предположительно связан с развитием ИМ; однако Rodius и его коллеги обследовали 1049 пациентов и показали, что частота MMP-9 R668Q составляла ~ 25% и не повышалась у пациентов с ИМ (105). Полиморфизм C-1562T R668Q в гене MMP-9 также был связан с сердечной недостаточностью (HF) и смертностью (70).

Гипертония

Гипертония клинически определяется как повышение артериального давления выше 139 систолического и / или 89 диастолического мм рт. Гипертония связана с изменениями в сердечной, почечной, нервной и сосудистой системах контроля, которые увеличивают сердечный выброс, жесткость артерий и периферическое сопротивление. У пациентов с артериальной гипертензией повышенный уровень ММР-9 в сыворотке крови положительно коррелирует с жесткостью аорты () (116). Активность MMP-9 индуцируется очень рано с развитием гипертонии, что способствует распаду коллагена и растяжению артерий.Увеличение фибриллярного коллагена в компенсированной стадии гипертонии связано с повышенной активностью ММП-9 (130). Повышенное артериальное давление и изменение ремоделирования кровеносных сосудов приводят к перегрузке сердца давлением. В этих условиях и сосудистая, и сердечная ткани подвергаются дополнительному компенсаторному ремоделированию. Активность MMP-9 повышена в артериях с высоким давлением по сравнению с сосудами с нормальным давлением (64). Компенсирующая гипертрофия сердца, которая развивается в ответ на повышенную перегрузку давлением при гипертонии, является установленным фактором риска фибрилляции предсердий, диастолической и систолической сердечной недостаточности и внезапной смерти (53).Компенсаторная гипертрофия сердца связана с повышенной активностью ММП-9. Ли и др. показали повышенную активность ММП-9 во время компенсаторной гипертрофии у крыс со спонтанной гипертензией (66). Деградация ECM увеличивается на этапе перехода от компенсации к клинически очевидной HF и ассоциируется с повышенной активностью MMP-9 (1).

Схематическое изображение участия MMP-9 в гипертонии

Атеросклероз

Клинически атеросклероз определяется как накопление жиров и холестерина в стенке артерии, которое прогрессирует до образования бляшек и ограничения кровотока. Атеросклеротические бляшки человека содержат в основном коллаген I, III, IV, V, XI и XVI типов (102). MMP-9 играет разные роли в формировании и дестабилизации атеросклеротических бляшек () (80). Разрывы бляшек связаны с повышенной протеолитической активностью ММП-9 (10, 60). Ремоделирование артерий также связано с повышенным накоплением и деградацией коллагена I и IV. Flamant et al. сообщили об увеличении отложения коллагена IV в сонных артериях мышей без MMP-9, получавших Ang II, наряду со снижением эластичности артерий по сравнению с мышами дикого типа (29).В бляшке основным источником ММП-9 являются пенистые клетки, происходящие из макрофагов, и ММП-9 ассоциируется с образованием уязвимой тонкой фиброзной капсулы (125). У мышей без аполипопротеина E уровни MMP-9 сильно коррелировали с частотой разрыва бляшек (35). Повышение системных уровней MMP-9 тесно связано с сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с атеросклерозом (7). Уровни ММР-9 в сыворотке коррелируют с уровнями С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена и служат маркером идентификации для пациентов с риском будущего ИМ (26, 47). Эти данные свидетельствуют о вредном влиянии сверхэкспрессии MMP-9 на прогрессирование атеросклероза. Интересно, что MMP-9-нулевые мыши демонстрируют повышенное отложение фибрина, что позволяет предположить, что фибрин расщепляется MMP-9 (65). При атеросклерозе повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена ускоряют процесс, позволяя отлагать фибрин в развивающихся очагах. Поскольку уровни MMP-9 снижены у мышей с дефицитом плазминогена, возможно, что плазминоген регулирует фибрин посредством передачи сигналов MMP-9 (17).Таким образом, передача сигналов MMP-9 может способствовать уменьшению размера тромба и играть полезную роль в подавлении прогрессирования атеросклероза путем ингибирования отложения фибрина.

Схематическое изображение участия MMP-9

Схематическое изображение участия MMP-9 в атеросклерозе ( A ) и MI ( B ).

MI

MI — острое событие, характеризующееся необратимым повреждением ткани миокарда, которое развивается после длительного нарушения кровоснабжения миокарда. ИМ характеризуется усилением воспаления, при котором некротическая ткань заменяется фиброзным рубцом (134). Увеличение коллагена III типа наблюдается уже через 2 дня после инфаркта миокарда у крыс и направлено на сохранение целостности поврежденного миокарда (15). Соотношение отложения коллагена после инфаркта миокарда сдвигается в сторону преобладания коллагена I (147). Все эти неблагоприятные изменения в отложении коллагена наблюдаются на моделях HF in vivo и у людей. Более высокие уровни MMP-9 играют важную роль на ранних стадиях острого инфаркта миокарда и прогрессирования до сердечной недостаточности, что наблюдается у пациентов с декомпенсацией (51).Уровни MMP-9 повышаются уже через несколько минут после инфаркта миокарда и остаются повышенными в течение первой недели во многих моделях инфаркта миокарда на животных (24, 106). Раннее повышение уровней MMP-9 после инфаркта миокарда коррелировало с увеличением количества нейтрофилов, а позднее возрастало на дни 2–4 с инфильтрацией макрофагов. Эти изменения показывают важную роль MMP-9 на разных стадиях воспалительного ответа. MMP-9-нулевая делеция снижает количество макрофагов после инфаркта миокарда, что приводит к ослаблению увеличения левого желудочка (ЛЖ) и снижению накопления коллагена (23).Нацеленная делеция MMP-9 у мышей стимулирует неоваскуляризацию и улучшает ремоделирование ЛЖ в модели постоянной окклюзии ИМ (68). Интересно, что сверхэкспрессия трансгенной MMP-9 в макрофагах неожиданно демонстрирует улучшение сердечной функции и ослабление воспалительной реакции на день 5 после ИМ у мышей, предполагая, что MMP-9 регулирует как про-, так и противовоспалительный фенотип макрофагов и способствует развитию LV. ремоделирование (142).

Субстраты MMP-9

Ремоделирование сердца и сосудов включает реорганизацию ECM, который состоит из коллагеновых волокон, фибронектина, эластина и белков матрицеклеток ().Отложение белков ЕСМ в ЛЖ или сосудистой сети может приводить к структурным и функциональным изменениям из-за как прямых эффектов белков ЕСМ, так и косвенных эффектов протеолитического процессинга ЕСМ. Например, фрагменты, образующиеся в результате расщепления коллагена ММР-9, оказывают подавляющее действие на патологический ангиогенез, а также стимулирующие эффекты как на мРНК, так и на уровни белка ММП-9 (27, 39).

Таблица 2

Неполный список ECM, хемокинов, цитокинов и субстратов, деградированных, активированных или инактивированных MMP-9

MMP-9 протеолитически процессирует несколько белков ECM, включая коллаген и фибронектин.Известно, что фрагменты ВКМ проявляют биоактивные свойства и регулируют ремоделирование сердца и сосудов (117). Ламинин является хорошо известным субстратом ММП-9, и его уровни отрицательно коррелируют с повышенными уровнями ММП-9 (46). Фрагменты ламинина поддерживают адгезию и дифференцировку стволовых клеток in vitro, играя важную роль в заживлении ран (77). Ламинины увеличивают ранний пост-ИМ и связаны с уменьшением разрыва сердца. Они могут нарушить инфильтрацию макрофагов и замедлить заживление ран (73).У пациентов с артериальной гипертензией уровни фибронектина повышены в средней оболочке артерий, тогда как уровни ламинина остаются неизменными (103). В условиях после перенесенного инфаркта миокарда уровни фибронектина и ламинина повышены (143). Фрагменты фибронектина, образующиеся при расщеплении MMP-9, действуют как хемоаттрактанты для различных типов клеток, участвующих в заживлении инфаркта, и запускают механизм обратной связи для индукции экспрессии фибронектина (143).

Тромбоспондин и тенасцин-C регулируют взаимодействия между клеткой и матрицей.Уровень тромбоспондина-1 увеличивается через 7–28 дней после ишемии-реперфузии, и известно, что он ингибирует активность ММП-9 (30). Более высокий уровень тромбоспондина-1 в LV мышей с нулевым MMP-9 после ИМ может объяснить положительные эффекты делеции MMP-9 на ангиогенез (68). Тенасцин-C играет важную роль в пролиферативной фазе заживления инфаркта. Тенасцин-C часто совмещен с сайтом активного ремоделирования ММР-9, и сообщалось, что делеция ММР-9 увеличивает продукцию этого матрицеклеточного белка (143).Tenascin-C ослабляет адгезивные взаимодействия с участием кардиомиоцитов и способствует обратному ремоделированию сердца (30).

Галектин-3 представляет собой углевод-связывающий белок, который содержит коллагеноподобный домен, чувствительный к прямому и быстрому расщеплению ММР-9 (84). Галектин-3 служит диагностическим биомаркером активности ММП-9. Галектин-3 способен связываться с ламинином, фибронектином и коллагеном IV и экспрессируется в пенистых клетках и макрофагах (137). Более высокие концентрации галектина-3 и повышенная активность ММП-9 связаны с сердечным фиброзом и повышенным риском сердечной недостаточности и смертности (45).

Известно, что MMP-9 перерабатывает ряд воспалительных хемокинов посредством протеолиза. MMP-9 обрабатывает CXCL5 на конце NH ₂ и увеличивает его хемотаксическую активность вдвое (123). ММП-9 увеличивает хемотаксические свойства CXCl8 (122). MMP-9 инактивирует CXCL1, CXCL4, CXCL5, CXCL7 и CXCL12 (75, 122, 123). Было показано, что CXCL6 расщепляется MMP-9, но об изменении его биологических свойств не сообщалось (123). Оценка свойств описанных хемокинов проводилась ex vivo в растворимых белках; однако in vivo эти хемокины иммобилизуются на ECM или поверхности клетки путем связывания с гликозаминогликанами через положительно заряженные домены (124).

MMP-9 обрабатывает ряд цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и TGF-β. Было показано, что MMP-9 высвобождает активный TNF-α с поверхности клетки посредством протеолиза, что приводит к образованию биологически активной зрелой формы (33). IL-1β продуцируется в неактивной форме и расщепляется в основном каспазой-1 до его активной формы путем удаления NH ₂ -конца цитокина. MMP-9 как расщепляет неактивную форму IL-1β до ее активного состояния, так и разрушает его активную форму, снижая его биологическую активность (110).TGF-β является противовоспалительным цитокином и высвобождается во внеклеточное пространство в скрытой форме. Латентная форма TGF-β перекрестно связана с ЕСМ, и ее созревание связано с несколькими механизмами, включая протеолиз. MMP-9 способен расщеплять латентную проформу TGF-β до ее активного состояния (140). Другой возможный механизм активации TGF-β — это деградация декорина, небольшого протеогликана, связанного с коллагеном. Декорин служит депо для TGF-β в ECM, и его расщепление под действием MMP-9 приводит к протеолизу цитокина и его активации (48).

Недавние успехи в идентификации белков ЕСМ при сердечно-сосудистых заболеваниях позволяют предположить, что MMP-9 имеет широкий спектр потенциальных субстратов (3). Однако специфичность и функции пептидов, полученных из этих субстратов, еще предстоит оценить.

Трансляционные приложения

Первоначальный подход к трансляции исследований MMP-9 был сосредоточен на ингибировании фермента. Среди всех разработанных и созданных ингибиторов ММП только неспецифический доксициклин (периостат) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (94).Селективные ингибиторы ММР-9 были разработаны на основе мотивов активного сайта (HWGF, CRRHWGFEFC и CTTHWGFTLC). Эти пептиды подвержены активному протеолизу in vivo, что ограничивает их пригодность для экспериментальных клинических условий (44, 57). Несколько селективных ингибиторов MMP-9 были созданы и успешно протестированы на моделях сердечно-сосудистых заболеваний. При сердечном повреждении сальвианоловая кислота, селективный ингибитор MMP-9, предотвращала ремоделирование сердца у крыс со спонтанной гипертензией (49).Однако ММП-9 обладает не только вредными, но и полезными эффектами в зависимости от времени прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания. Ингибирование ММР-9 на острых стадиях сердечно-сосудистого заболевания может обеспечить благоприятные исходы, но ингибирование ММР-9 на более поздних стадиях заболевания может изменить компенсаторное ремоделирование и способствовать прогрессированию сердечной недостаточности.

Ряд лекарств, используемых для лечения пациентов с атеросклерозом, гипертонией и инфарктом миокарда, частично перекрываются по своей эффективности по подавлению выработки и активности MMP-9.Лекарства, нацеленные на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, включают ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагонисты альдостерона, а также ингибируют активность MMP-9 у животных и пациентов с инфарктом миокарда и / или сердечной недостаточностью (66, 88). Блокатор рецепторов альдостерона эплеренон снижал активность ММП-9 у собак с сердечной недостаточностью (98). Ингибиторы АПФ снижали активность ММР-9 за счет прямого связывания с активным сайтом ММП-9 (135). Бета-блокаторы снижают экспрессию и активность MMP-9. Сообщалось, что карведилол снижает уровни ММП-9 в плазме у пациентов с идиопатической кардиомиопатией и улучшает ремоделирование ЛЖ на мышиной модели острого миокардита (91).Статины, в частности правастатин, снижают сывороточные уровни ММП-9 у пациентов, перенесших ИМ (139).

Выводы и направления на будущее

Хотя селективное ингибирование MMP-9 все еще находится в стадии разработки, нацеливание на другие механизмы, которые стимулируют активацию MMP-9, может быть полезным. Введение блокатора рецепторов эндотелина-1 через 3 дня после инфаркта миокарда снижает уровни и активность MMP-9, снижает уровни TIMP-1 и предотвращает дилатацию ЛЖ (95). Нацеливание на сериновые протеазы и систему плазминогена является еще одним подходом к регулированию активности ММР-9.Мыши, дефицитные по uPa или получавшие ингибиторы активатора плазминогена, показали защиту от разрыва сердца, которая опосредована снижением активации MMP-9 (42, 43). Другие сериновые протеазы, включая сериновую эластазу, трипсин и катепсин G, также индуцируют активность ММР-9 и способны разрушать ингибирующую активность ТИМП. Сообщалось, что ингибирование сериновой эластазы снижает накопление нейтрофилов в ишемизированном миокарде и подавляет активность MMP-9 (19, 141). Следовательно, существует несколько косвенных механизмов ингибирования функции ММП-9.

Лучшее понимание фрагментов ECM и активности MMP-9 может предоставить новые возможности для регулирования воспаления путем связывания их хемотаксических свойств и ослабления ремоделирования сердца. (76). В нескольких исследованиях уже сообщалось о полезном использовании внутрисердечной инъекции коллагена и фибронектина, полученного из внеклеточного матрикса, после перенесенного инфаркта миокарда (18, 76). Еще один многообещающий подход — поиск новых субстратов MMP-9. Бараллобре-Баррейро и его коллеги идентифицировали более 100 белков ЕСМ, экспрессируемых в фокальной области поврежденного сердца у пациентов с ишемической кардиомиопатией, предполагая, что может быть больше субстратов для активности ММР-9, чем ожидалось (3).

Таблица 3

Влияние веществ, вводимых внутри сердца, на структуру и функцию миокарда после травмы

Другой возможный подход — нацеливание на компоненты ECM непосредственно во время травмы.Например, было показано, что внутрисердечные инъекции дубильной кислоты и фибрина стабилизируют ECM и сохраняют структуру и функцию сердца (14, 145). Результаты, полученные на сегодняшний день, открывают новые перспективы для трансляционных приложений как диагностических, так и терапевтических стратегий, связанных с активностью MMP-9.

В этом обзоре мы обобщили и обсудили роль MMP-9 в нормальном развитии и при множественных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая гипертензию, атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.Способность используемых в настоящее время лекарств при сердечных заболеваниях прямо или косвенно влиять на продукцию и активность MMP-9 предполагает, что эта металлопротеиназа играет ключевую роль во многих молекулярных механизмах, лежащих в основе этих патофизиологических состояний. Однако избирательное ингибирование MMP-9 остается открытым вопросом. Будущие успешные исследования in vivo с использованием селективных ингибиторов MMP-9 могут предоставить новые идеи и перспективы для вмешательства в ремоделирование ECM у людей.

Сноски

Мы выражаем признательность за поддержку со стороны NIH / NHLBI HHSN 268201000036C (N01-HV-00244) для Центра сердечно-сосудистой протеомики Сан-Антонио, HL-051971 и R01 HL-075360, а также со стороны Службы исследований и разработок биомедицинских лабораторий Премия 5I01BX000505 Управления по делам ветеранов в области исследований и разработок.

Автор (ы) не заявляет о конфликте интересов, финансовом или ином.

Вклад авторов: A.Y. подготовленные фигурки; А.Ю. и M.L.L. составленная рукопись; A.Y., Y.M., R.P.I., M.E.H. и M.L.L. отредактированная и исправленная рукопись; M.L.L. утверждена окончательная версия рукописи.

Ссылки

Matrix объявляет об успешной рекапитализации Shades of Light, LLC

RICHMOND, VA / BALTIMORE, MD — 17 марта 2020 г. — Matrix Capital Markets Group, Inc.(«Матрица»), ведущий независимый инвестиционный банк, рад объявить о рекапитализации Shades of Light, LLC («Shades of Light» или «Компания»). Компания Matrix помогла Shades of Light в привлечении капитала с целью частичного погашения членских взносов значительного владельца Компании.

Что касается услуг Matrix, Брайан Джонсон, генеральный директор Shades of Light, прокомментировал: «Когда мы обратились к Matrix, мы попросили их изучить альтернативы для создания ликвидности для уходящего акционера.Их маркетинговые усилия открыли привлекательные возможности для широкого круга поставщиков капитала; однако в конечном итоге мы решили, что привлечение миноритарного капитала было правильным решением и наилучшим образом достигло наших целей. Команда Matrix была чрезвычайно профессиональной на протяжении всего процесса и отлично справлялась с управлением очень сложной транзакцией ».

Сделкой управлял Дэвид Шоулдерс, управляющий директор и глава группы потребительских и промышленных товаров Matrix; Уильям О’Флаэрти, директор; Джон Моссер, старший аналитик; Мэтт Олдхаузер, старший аналитик; и Дункан Роджерс, аналитик.Г-н Шоулдерс отметил: «Matrix поддерживает прочные и давние отношения с Shades of Light, и мы рады, что представляли группу собственников в достижении желаемого результата. Мы уверены, что следующая глава в компании будет успешной, поскольку они продолжают поставлять исключительную продукцию своим многочисленным уважаемым клиентам ».

Основанная в 1986 году как небольшой магазин осветительных приборов в Ричмонде, штат Вирджиния, Shades of Light превратилась в ведущего в отрасли многоканального продавца осветительных приборов и других товаров для домашнего декора.После 25 лет работы в бизнесе в 2011 году основатель Эштон Харрисон продал Компанию мистеру Джонсону и Крису Менаско. С тех пор Компания заключила эксклюзивные лицензионные соглашения с крупными блогами о домашнем декоре, расширила физический охват компании за счет распространения и производства на 115 000 квадратных футов, приобрела собственные производственные мощности и повторно изменила платформу веб-сайта Shades of Light и Интернета. присутствие. Сегодня Shades of Light признан на национальном уровне главным источником тщательно продуманного освещения и предметов домашнего декора в самых разных стилях.

Whiteford Taylor Preston LLP выступило в качестве юридического советника Компании в сделке.

солнцезащитные очки Matrix, и где их купить

Хорошие солнцезащитные очки, как мы все знаем, предназначены для защиты наших глаз от яркого света… ну… солнца. В самые суровые собачьи дни лета эти надежные оттенки — это то, к чему мы обращаемся за аксессуарами без косоглазия. Поэтому, когда крохотные, крохотные, едва балансирующие на носу солнцезащитные очки Matrix стали преобладающей тенденцией 2017 года — как это было видно на таких, как Кендалл Дженнер, Белла Хадид и другие представители миллениума, — мы не могли не спросить , Почему?

Как и большинство современных тенденций, ультратонкие оправы были впервые отмечены печатью одобрения Демны Гвасалии в начале года.Их первое появление на показе Balenciaga осенью 2017 года привело к их следующему безумному наблюдению: они сидели на лице кого бы то ни было, кроме Кендалла. Как выяснилось, стиль прорицателя был одет в полностью черный ансамбль, который мало чем отличался от формы Нео или Тринити из научно-фантастического фильма 1999 года Matrix , за что футуристические характеристики получили свое неофициальное прозвище в честь фильма.

Тем не менее, именно Рианна отметила появление оттенков Matrix как обязательных предметов моды, поскольку плохая девчонка нарушила молчаливое правило красной ковровой дорожки «без солнцезащитных очков» на Каннском кинофестивале в мае.После этого начался ад. Бесконечный список инста-девушек Беллы, Селены Гомес, Зои Кравиц, Эмили Ратаковски и др. положили свои взгляды на таблицу трендов, предоставив свои предпочтительные ее интерпретации.

Без их защитного предназначения — тем более, когда мы носим их низко на переносице — зачем нам носить эти бесполезные миниатюрные солнцезащитные очки? Ответ можно найти на папских фотографиях девочек с надписью «Оно»: «Еще предстоит увидеть». К тому же кокетливый шик.

Поскольку стиль Matrix не показывает никаких признаков выцветания, ниже найдите и купите свой фаворит «сейчас вы видите меня сейчас вы не видите».

(Основное изображение: Getty; основное изображение: Кендалл Дженнер)

1

С тех пор, как RiRi начал носить эти межгалактические побочные оттенки, чтобы поразить ковры, австрийский лейбл Andy Wolf стал лидером выбора очков. Сделайте предварительный заказ, прежде чем они снова разойдутся.

Энди Вульф, 514 сингапурских долларов

2

В то время как Кендалл неизменно пользуется популярностью у ее собственного лейбла, узкие квадратные оправы Стеллы Маккартни — ваша следующая лучшая альтернатива для воссоздания образа.

Стелла Маккартни, 320 сингапурских долларов (235 долларов США)

3

4

FKA Twigs почти всегда предлагает самые причудливые и фантастические варианты очков.Попробуйте ее стиль в этих крохотных круглых очках с выпуклыми глазами, которые почти не закрывают роговицу.

Робери и мошенничество, 265 сингапурских долларов (195 долларов США)

5

Да, вы видели эти черные солнцезащитные очки Adam Selman x Le Specs в черном цвете практически на всех во время Недели моды, но им нравится Gigi, и откажитесь от безопасного черного ради авантюрного сочетания прозрачного ацетата и светоотражающей лаванды.